Alle kommer ikke til å overleve. En eldgammel rase som kalles "Reapers", har satt i gang en storstilt invasjon og etterlater seg et spor av kaos og ødeleggelser. Jorden er tatt, galaksen står i ferd med å bli tilintetgjort og du er den eneste som kan stoppe dem. Prisen for nederlag er utslettelse. Du er kommandør Shephard, en spillfigur du kan forme i ditt eget bilde. Du avgjør hvordan historien utvikler seg, hvilke planeter du vil utforske og hvem du vil danne allianser med når du samler en styrke for å eliminere Reaper-trusselen en gang for alle. Hvordan du fører krig er opp til deg. Kast deg ut i kampene med avtrekkeren i bånn eller bruk dekning for å planlegge et mer taktisk angrep. Bruk laget ditt for å få full effekt av angrepet eller spill som en ensom ulv. Angrip fra langt hold eller ansikt til ansikt med nærkampangrep. Mass Effect 3 reagerer på alle avgjørelsene du tar mens du spiller gjennom en helt unik opplevelse du skaper selv.

• En rik historie med mange grener: Opplev en science fiction-saga med flere mulige slutter som avgjøres av hva du velger å gjøre i løpet av spillets gang.
• Enormt: Kjemp på mange kloder i galaksen mens du forsøker å sette sammen den beste styrken for å ta tilbake jorden før det er for sent.
• Store og intelligente fiender: Kjemp mot enorme og smarte fiender som kontinuerlig er en utfordring for kamptaktikken og tvinger deg til å følge med i alle kampene.
• Lås opp et arsenal du kan tilpasse: Skreddersy våpen med oppgraderinger som nye løp og spesielle tillegg. Alle våpnene har sin egen visuelle stil.
• Angrip fra avstand eller på nært hold: Tilpass soldaten din og laget for å angripe fienden på dine egne premisser. En enorm variasjon i våpen, egenskaper og utstyr gir deg muligheten til å kjempe mot fienden slik du foretrekker selv.