Call of Juarez: Bound in Blood er forhistorien til den kritikerroste Wild West action shooteren Call of Juarez. Spillerne blir som McCall-brødrene med på en skjebnesvanger jakt etter Gold of Juarez som fører dem fra et herjet Georiga under den amerikanske borgerkrigen til aztekernes ruiner i Mexico. De rir inn i det villeste vesten som noen gang er beskrevet og bruker deres gun slinger-egenskaper og skyter for fote mot alt som kommer i deres vei. Men når brødrene møter Lust, blir blodsbåndet satt på prøve …