Seles er ei vakker jente som har falt under en grusom forbannelse. Sakte, men sikkert, vil hun bli forvandlet til et beist. Ende vil gjøre alt for å heve forbannelsen, og får et sett med Orichalcum Chains fra den mystiske omreisende Graiai. I følge legenden må Ende bestige tretten mystiske tårn mens han beseirer monstre og løser puslespill på veien. På toppen av hvert tårn venter tårnets herre, og dersom Seles spiser kjøttet til alle herrene vil forbannelsen heves.

Som Ende må du bestige disse tårnene for å skaffe kjøtt til Seles. Du ser hele tiden en måler nederst på skjermen som viser hvor langt forbannelsen har gått, og dersom måleren går tom er spillet over. Med kjøttet til de vanlige monstrene i tårnene kan forbannelsen midlertidig stanses, men kun kjøttet til tårnets herre er mektig nok til å eventuelt heve forbannelsen. Men tårnets herre er forseglet i rommet sitt, og for å komme seg inn dit må du løse en rekke finurlige puslespill på veien gjennom tårnet.

• Med din trofaste Orichalcum Chain kan du huke fast monstrene, kaste dem rundt deg, deise dem i bakken og mange andre handlinger for å få has på dem. Våpenet er også en sentral brikke i å løse de mange puslespillene, og for å komme deg rundt om i tårnene. Ende har også flere forskjellige sidevåpen til disposisjon, slik som et stort sverd og en ljå.
• Men Pandora's Tower handler ikke bare om kjøttjakt. Spillet har flere forskjellige slutter som er basert på forholdet mellom Seles og Ende. For å forbedre forholdet må du blant annet snakke med henne og gi henne gaver gjennom spillets gang.